清洁验证中的清洁剂选择和实验室研究

药品生产结束后,必须采取有效的清洁剂和清洁方法将制药设备中的残留物和微生物清除,而清洁验证是检验清洁措施是否有效的重要手段,也是我国GMP(1998年版)规定执行的内容。

在实施清洁和清洁验证前,我们首先要考虑选用何种清洁剂,然后应制定相关的清洁程序、取样和检验方法、合格标准等。其中,合适的清洁剂和清洁方法是清洁验证中最关键的第一步。

本文根据影响清洁效果的5个方面因素,选择清洁剂和确定清洁方法,并对通过实验室模拟清洁研究予以论述。

1影响清洁效果的5个方面因素

1.1、残留物的性质

残留物是设备表面上存在的任何不应有的物质或潜在污染物,它通常是最终产品、活性成分或在生产过程中产生的其他物质(如中间产物、副产物或已知物质降解产物等)。 确定残留物的性质对清洁程序来讲是最基本的步骤。

明确潜在污染物的性质就可根据其化学性质来选择使用何种清洁剂。

通常,我们可以使用一些分析仪器对残留物或潜在污染物进行分析,确认其化学结构。常用的分析仪器有:傅里叶变换红外光谱、X-射线衍射光谱、扫描电子显微镜、混合物显微镜成像、核磁共振、电感偶合等离子体焰矩和自动应答分析仪等。一般使用两种或两种以上的仪器可对潜在污染物进行结构分析。

1.2、待清洁设备表面的材质

制药设备的材质一般是不锈钢,但也有玻璃、陶瓷或塑料等材料。在选择清洁剂时必须考虑到清洁剂及其挥发气体将与哪些材质直接接触,确认清洁剂和它的挥发气体不会与待清洁设备和设备部件(如密封圈、管口或喷嘴、管道和泵等)的材质发生化学反应,以及清洁剂的挥发气体对可能接触的材质的影响。

1.3、清洁剂的使用方法

清洁剂的性质不同选用的清洗方法也不同。

清洗设备的常用方法有:在线清洗(CleanIn-Place)。

非在线清洗(CleanOut-of-Place);手工擦洗;压力喷淋;浸泡等。

对碱性较强的清洁剂,最好采用在线清洗,这样可避免清洗人员与清洁剂或其溶液直接接触而可能带来的危险。

手工清洗时操作人员必须使用中性或略碱性(pH值在710)清洁剂,这样即使发生清洁剂溅入眼睛中或皮肤上也不会造成严重的伤害。 对泡沫类清洁剂,最好将其溶液倒在待清洁设备表面上进行手工清洗,而不要用带搅拌的浸泡或在线清洗,因为这两种清洁方法不利于泡沫的形成。

1.4、水的影响

清洁剂大多用水作为稀释液,而水的硬度、pH和微生物等会影响清洁剂的消耗量和清洁效果。其中水的硬度的影响最大因此制药企业应使用纯化水清洁设备对生产注射剂或输液产品的设备的清洁则应使用注射用水。

1.5、清洁剂对环境的影响

    为保护环境,政府部门对生产企业(包括制药企业)排放物的pH值、磷含量、生化耗氧量、化学耗氧量、总有机碳水平和固体含量等都有明确规定。

通常清洁剂对排放物的pH和磷含量影响较大,对生化耗氧量、化学耗氧量、总有机碳水平和固体含量等影响较小,因此应选用磷含量低、中性或弱酸性或弱碱性的清洁剂。如果必须使用强酸或强碱进行清洗则清洗后的清洗液需统一收集后用碱或酸调节其pH值至规定范围内才可排放。

2实验室模拟清洁研究 选用的清洁剂要通过实验室试验确认其采用的浓度、温度以及清洁设备的时间等,并用化学分析验证该清洁剂可有效预防潜在污染,证明选用该清洁剂的科学性和合理性。

实验室模拟清洁研究的程序如下:

(1)选用与待清洁设备材质完全相同的平板或容器;

(2)按照实际生产工艺对上述平板或容器表面进行处理,制备残留物

(3)根据设定的程序用清洁剂对上述被污染的模拟设备进行清洁;

(4)通过化学方法和物理方法对清洁剂的有效性和材质被腐蚀的程度进行评价。

在实验室模拟清洁研究中,按照实际生产工艺条件选 定材质并进行处理非常重要,例如在产品制备中因加热而使产品粘附在设备表面,那么在模拟研究时,表面涂布残留物的材质应经过与生产工艺相同温度和时间的处理,否则,实验结果对于生产设备的清洁几乎没有参考价值。

模拟实际生产条件制备好残留物后,可以通过增加清洁剂的强度和浓度、加热以及延长清洁剂与残留物的接触时间等来观察清洁效果并确定几种化学物质中哪一种清洁剂最有效或最合适。

经实验室试验证明清洁过程的合理性并确定清洁时间、温度和浓度等参数后,就可对该清洁剂进行在线测试和在线优化